离子色谱法测定药物4-氯-3-磺酰胺苯甲酸中残留氯磺酸含量的方法,本文是药物方面有关毕业论文格式范文与离子色谱法和药物和测定方面毕业论文格式范文.
药物论文参考文献：
摘 要目的：建立离子色谱法测定4- 氯-3- 磺酰胺苯甲酸中残留氯磺酸含量的方法.方法：用高纯水溶解样品作为供试品溶液,使用离子色谱仪测定4- 氯-3- 磺酰胺苯甲酸溶液中氯磺酸所转化的SO42-离子的含量,再换算成对应的氯磺酸残留量.使用Dionex,ICS 90A 阴离子分析柱(250mm×4.0mm,5μm),以475mg·L-1 碳酸钠和120mg·L-1碳酸氢钠纯水溶液为流动相,流速1.0mL·min-1,运行20 分钟；进样量20μL.结果：试验中,专属性溶液产生的色谱数据,与标准溶液与样供试品溶液的色谱数据相比,硫酸根离子的面积明显增加,且硫酸根的离子峰与其他离子峰可以显著分离出来,硫酸根离子峰与最近的离子峰之间的分辨度可达5.887,通过离子交换色谱方法检测4- 氯3-磺酰氨苯甲酸中氯磺酸转化的硫酸根离子,其专属性得到了证实.6份精密度溶液所测保留时间的RSD 不大于2.0%,6 份精密度溶液所测面积的RSD 不大于10%.氯磺酸LOQ 的绝对浓度是4.488×104mg/ml,相对浓度为22.4ppm.氯磺酸的LOD的绝对浓度是1.122×104mg/ml,相对浓度为5.6ppm（S/N约为10:1）.6份LOD溶液测出的峰面积的RSD 不超过10%.结论：本法可精确测定4- 氯-3- 磺酰胺苯甲酸及相关药物中氯磺酸转化的SO42-离子的含量,并能计算出残留氯磺酸含量,有效控制其质量.
关键词氯磺酸残留4- 氯-3- 磺酰胺苯甲酸离子色谱杂质控制SO42-
磺胺药物抗菌谱较广,对于多种球菌如脑膜炎双球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及某些杆菌如痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、鼠疫杆菌都有抑制作用,对某些真菌(如放线菌)和疟原虫也有抑制作用[1-4].临床上应用于治疗流行性脑脊髓膜炎、上呼吸道感染(如咽喉炎、扁桃体炎、中耳炎、肺炎等)、泌尿道感染（如急性或慢性尿道感染、轻症肾盂肾炎）、肠道感染（如细菌性痢疾、肠炎等）、鼠疫、局部软组织或创面感染、眼部感染(如结膜炎、沙眼等)、疟疾等.多年来它一直是我国传统的大宗出口产品,为我国医药原料药出口数量最多的产品之一[5].氯磺酸是制备磺胺分类药物的原材料,如磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶等.但同时,氯磺酸对人体存在很大的危害,误食会引起口腔、喉、食道和胃烧伤,有剧烈疼痛、出血、呕吐、腹泻和血压骤降[6-8].根据2013 年ICH guideline, Q2A 提出的要求,出口的磺胺类药物必须要进行氯磺酸残留检测,这对目前国内的原料药生产企业来说是一个新的课题[9]
离子色谱法作为20 世纪70 年展起来的一种新型液相色谱分析技术,因其操作简便,灵敏快速,具有较高的精密度和较强的抗干扰能力,保证了分析结果的准确可靠,且该方法所使用的淋洗液中较少使用有机溶试剂,也更为环保,近年来也被应用于药物及合成中间体的分析等方面[9,10］.离子色谱也是目前最成熟的无机阴离子检测方法,可检测包括水相供试品中的氟、氯、溴等卤素阴离子、硫酸根、硫代硫酸根、氰根等阴离子,广泛应用于饮用水水质检测、啤酒、饮料等食品的安全、废水排放达标检测、冶金工艺水样、石油工业供试品等工业制品的质量控制[11-13].随着色谱柱技术的发展,离子色谱在生物胺、有机酸和糖类等生物医药的分析中得到了广泛的应用[14,15]
本研究旨在建立采用离子色谱测定磺胺类药物中氯磺酸残留量的方法,欲经试验验证,该法是否结果准确,能否有效地控制磺胺中氯磺酸杂质的残留量,且简便、环保、灵敏度高,稳定性和重复性好.
1 研究前分析与设计
由于氯磺酸带有很强的氧化性.若将氯磺酸溶于水溶液中,其将会迅速与产生水解反应.
反应的化学方程式为：
HSO3Cl + H2O 等于 H2SO4 + HCl
由于此反应非常强烈,甚至会导致爆炸.因此,在本实验中,我们采用硫酸钠(Na2SO4)替代氯磺酸(HSO3Cl)作为参照标准.氯磺酸与硫酸钠的转换关系如下：1g 氯磺酸相当于1.2g硫酸钠.
为建立药物中残留氯磺酸的检测方法,本试验研究项目包含了特征性,精确性,定量限、检测限,及样品测试等内容.
2 仪器与试剂
1）仪器：Dionex,ICS‐90A 型离子色谱仪,包括其检测器为：ECD；分离柱：Dionex,IonPacTM,AS22 阴离子分析柱(4mm×250mm,5μm)；天平：梅特勒ToledoXS105 型电子分析天平.
2）碳酸钠（分析纯）批号：44744；无水硫酸钠（分析纯）批号：20120328；碳酸氢钠（分析纯）批号：24051；硫酸（分析纯）批号：20130318；供试品4- 氯-3- 磺酰氨苯甲酸西安大唐制药有限批号：Y42‐20121202；实验用水均为屈臣氏纯净水.
3 试验方法
3.1 色谱分析条件
色谱柱：Dionex,IonPacTM,AS22 阴离子分析柱(4.0mm×250mm,5μm), 检测器为ECD；流动相：将0.24 克的碳酸氢钠与0.95 克的碳酸钠溶解于蒸馏水中,再将其用蒸馏水稀释至2 升,用0.45μm 微孔滤膜加以滤过得实验用流动相；再生液：将2ml 的硫酸溶解于蒸馏水,并用蒸馏水稀释至2 升,用0.45μm 微孔滤膜加以过滤；流速：1.0ml·min-1,等速洗脱；柱温：室温；进样量：20μl；运行时间20分钟.
3.2 相关试剂溶液准备
1）无水硫酸钠彻底的脱水处理：将无水硫酸钠在105摄氏度下干燥3小时；
2）硫酸钠储备液1：将54 毫克脱水硫酸钠溶解于蒸馏水中,并用蒸馏水稀释至100.0 毫升（相当于0.45mg/l 氯磺酸）；
3）硫酸钠储备液2：将1 毫升硫酸钠储备液1 用蒸馏水稀释至50毫升（相当于9|&igre; g/l 氯磺酸）；
4）标准液：将5 毫升硫酸钠储备液2 用蒸馏水稀释至50 毫升（相当于0.9|&igre; g/l的氯磺酸）；
5）供试品溶液：称取4- 氯3- 磺酰氨苯甲酸供试品400毫克,精密称定,置20 mL 量容量瓶中,用蒸馏水定容至刻度,强烈摇匀5 分钟；进样前用0.22|&igre; m 微孔滤膜滤过,取滤液作为供试品溶液；
6）特征性溶液：精确称取4- 氯3- 磺酰氨苯甲酸供试品400 毫克,将其溶解于2ml 硫酸钠储备液2 中,再用蒸馏水稀释至20 毫升,强烈摇匀5 分钟后,用0.22|&igre; m 微孔滤膜过滤,取滤液作为特征性溶液；
7）精密度溶液：精确称取4- 氯3- 磺酰氨苯甲酸供试品400 毫克,将其溶解于4ml 硫酸钠储备液2 中,再用蒸馏水稀释至20ml,强烈摇匀5 分钟后,用0.22|&igre; m 的微孔滤膜过滤.分别准备6 份精密度溶液；
8）LOQ 与LOD 溶液：LOQ 溶液1：将8.5 毫升标准溶液用蒸馏水稀释至25 毫升；LOQ 溶液2：将10 毫升标准溶液用蒸馏水稀释至20毫升；LOD 溶液：将2.5 毫升LOQ 溶液2 用蒸馏水稀释至10 毫升；LOQ 条件溶液（LOQ qualificationsolution）：将1 毫升硫酸钠储备液1 用蒸馏水稀释至50毫升.再将该溶液中的1 毫升用蒸馏水稀释至20 毫升.分别准备6 份LOQ条件溶液.
4 试验结果
4.1 专属性试验
向离子交换色谱仪中注射蒸馏水作为空白对照,再依次注射6 次对照标准品溶液,供试品溶液和专属性溶液,记录相应的色谱数据.检验标准：硫酸根离子6 次注射产生的保留时间,其数据间RSD 不应该超过2.0%；硫酸根离子6 次注射产生的峰面积,其数据间RSD 不应超过10.0%；硫酸根产生的离子峰与其最近的杂峰之间的分辨度不应小于1.5.
结论：本实验旨在论证方法中各参数的合理性,其结果显示各项参数的设定值达到了预定的标准.专属性溶液产生的色谱数据,与标准溶液与样供试品溶液的色谱数据相比,硫酸根离子的面积明显增加,且硫酸根的离子峰与其他离子峰可以显著分离出来,硫酸根离子峰与最近的离子峰之间的分辨度可达5.887,通过离子交换色谱方法检测4-氯3- 磺酰氨苯甲酸中的硫酸根离子,其专属性得到了证实,这一方法是可接受的.
4.2 精密度试验
向离子交换色谱仪中注射蒸馏水作为空白对照,再依次注射6 次对照标准品溶液、精密度溶液,记录相应的色谱数据.检测标准：6 份精密度溶液所测保留时间的RSD 不应大于2.0%,6 份精密度溶液所测面积的RSD不应大于10%.
4.3 LOQ&LOD 试验
向离子交换色谱仪中注射蒸馏水作为空白对照,再依次注射6 次对照标准品溶液,供试品溶液,LOD 溶液,记录相应的色谱数据.检测标准：以S/N 为关系的LOQ 浓度约为10:1,以S/N 为关系的LOD 浓度约为3:1.
注意：相对浓度是依据样品溶液浓度20mg/ml 计算而得的.
结论：氯磺酸LOQ 的绝对浓度是4.488×10‐4mg/ml,相对浓度为22.4ppm.氯磺酸的LOD 的绝对浓度是1.122×10‐4mg/ml,相对浓度为5.6ppm.
4.4 LOQ qualification试验
向离子交换色谱仪中注射蒸馏水作为空白对照,再依次注射6 次对照标准品溶液,供试品溶液,6 份LOQ 溶液,记录相应的色谱数据.检测标准：S/N 约为10:1,6 份LOQ溶液测出的峰面积的RSD 不超过10%.
注意：相对浓度是依据样品溶液浓度20mg/ml 计算而得的,结论：6 份LOQ的重现性与精密度是可接受的.
4.5 样品检测试验
向离子交换色谱仪中注射蒸馏水作为空白对照,再依次注射6 次对照标准品溶液,供试品溶液,记录相应的色谱数据.根据下述公式计算氯磺酸的残留量.
氯磺酸的残留量（ppm）等于(AS/Ar)ⅹ45ppm在本公式中,AS：表示样品溶液中硫酸根离子的峰面积；Ar：表示6 次注射标准溶液中硫酸根离子的平均峰面积.
注意：4-氯3-磺酰氨苯甲酸样品中氯磺酸LOD 浓度为5.6ppm,4- 氯3- 磺酰氨苯甲酸样品中氯磺酸LOQ 浓度为22.4ppm.
4.6 结论
通过本实验建立的离子色谱法分析4- 氯3- 磺酰氨苯甲酸药物中氯磺酸残留是可行的.
5 讨论
氯磺酸,化学式为HSO3Cl,分子量为116.52,CAS 号为7790‐94‐5,是4- 氯-3- 磺酰胺苯甲酸粗品中的一种杂质,而且具备潜在遗传毒性的一种杂质.
本研究旨在依据ICH-Q2A 指南要求,验证该离子交换色谱法是否可以用来分析4- 氯-3- 磺酰胺苯甲酸中氯磺酸的残留量.而创立本离子色谱法基础是通过测定药物中硫酸根离子(SO42-)的含量来分析4- 氯-3- 磺酰胺苯甲酸氯
磺酸的残留量（药物辅料中无其他硫酸根离子成分）.
本实验摸索并建立了离子色谱法测定4- 氯3- 磺酰氨苯甲酸中氯磺酸的条件,该方法快速、方便,重复性较好,误差较小,灵敏度高,不易受环境影响,硫酸根离子（间接表示氯磺酸）峰形较好,且无干扰,多项试验证明稳定性和重复性好,可作为4- 氯3- 磺酰氨苯甲酸及相关磺胺类药中氯磺酸测定的参考方法.
本实验摸索并建立的离子色谱法测定奥沙拉嗪钠中的甲磺酸,对比HPLC 法具有更加简便、环保,灵敏度高,结果准确的特点,更适合用于有效地控制奥沙拉嗪钠原料药的质量.
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